Ленватиниб Ленвакаст (Lenvakast 4) :: Ленвима аналог капсулы 4мг №30

Форма выпуска и состав

Капсулы, в упаковке 30 штук.

Действующее вещество: ленватиниба мезилат 4,9 мг, что эквивалентно 4 мг ленватиниба.

Вспомогательные вещества: кальция карбонат; маннитол; целлюлоза микрокристаллическая; гипролоза; гипролоза низкозамещенная, тальк.

Оболочка из гипромеллозы: гипромеллоза; титана диоксид; краситель железа оксид желтый (Е172); краситель железа оксид красный (Е172); чернила (шеллак, краситель железа оксид черный (Е172), калия гидроксид, пропиленгликоль).

Фармакодинамика

Ленватиниб является мультикиназным ингибитором, который показал антиангиогенную активность in vitro и in vivo, а также прямое торможение роста опухоли в моделях in vitro.

Механизм действия

Ленватиниб является ингибитором тирозинкиназных рецепторов, избирательно подавляющим киназную активность рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) — VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) и VEGFR3 (FLT4). Также ленватиниб оказывает ингибирующее воздействие на другие тирозинкиназные рецепторы, задействованные в проангиогенных и онкогенных механизмах, включая рецепторы фактора роста фибробластов (FGFR1, 2, 3 и 4), альфа-рецептор тромбоцитарного фактора роста (PDGFRα), а также тирозинкиназные рецепторы KIT и RET.

Кроме того, ленватиниб показал избирательную прямую антипролиферативную активность в гепатоцеллюлярных клеточных линиях, зависящую от активирования FGFR-опосредованной передачи сигналов, что объясняется ингибированием FGFR-передачи ленватинибом.

В сингенных опухолевых моделях у мышей ленватиниб уменьшал количество ассоциированных с опухолью макрофагов, увеличивал количество активированных цитотоксических Т-клеток и демонстрировал более высокую противоопухолевую активность в сочетании с моноклональными анти-PD-l антителами по сравнению с монотерапией данными препаратами.

Комбинация ленватиниба с эверолимусом показала повышенную антиангиогенную и противоопухолевую активность в сравнении с монотерапией данными препаратами, что подтверждено снижением пролиферации эндотелиальных клеток человека, снижением формирования сосудистой сети опухоли и снижением VEGF-опосредованной передачи сигналов в сигнальных системах опухолевых клеток in vitro, а также уменьшением объема опухоли в ксенотрансплантатной модели человеческого рака почки у мышей.

Кардиоэлектрофизиология

Однократная доза ленватиниба 32 мг не удлиняла интервал QT/QTc в исследовании, проведенном у здоровых добровольцев, которые получали ленватиниб, однако об удлинении интервала QT/QTc сообщалось с большей частотой у пациентов, находившихся на лечении ленватинибом, чем у пациентов, получавших плацебо (см. Меры предосторожности при применении и «Побочные действия»).

Клиническая эффективность

Дифференцированный рак щитовидной железы (ДРЩЖ), рефрактерный к радиоактивному йоду. Исследование SELECT — многоцентровое рандомизированное двойное-слепое плацебо-контролируемое исследование, проведенное с участием 392 пациентов с ДРЩЖ, рефрактерным к радиоактивному йоду, с независимым, подтвержденным рентгенографически, прогрессированием заболевания в течение 12–13 месяцев до включения в исследование.

Основными конечными показателями эффективности были выживаемость без прогрессирования (ВБП), определяемая с помощью заслепленной независимой рентгенологической оценки с использованием критериев оценки ответа сóлидных опухолей (RECIST) 1.1. Вторичные конечные показатели эффективности включали частоту объективного ответа (ЧОО) и общую выживаемость (ОВ).

Статистически значимое увеличение ВБП было продемонстрировано у пациентов, получавших препарат Ленвакаст, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Статистически значимой разницы в общей выживаемости в группе лечения по сравнению с группой плацебо при первичном анализе не выявлено. Однако исследование SELECT не имело достаточной статистической мощности, чтобы продемонстрировать улучшение ОВ, а высокая частота перехода пациентов из группы плацебо в группу лечения после подтвержденного прогрессирования заболевания затрудняла демонстрацию статистически значимой разницы в ОВ.

Почечноклеточный рак (ПКР). Для оценки безопасности и эффективности препарата Ленвакаст при применении в монотерапии или в комбинации с эверолимусом у пациентов с неоперабельным прогрессирующим или метастатическим ПКР было проведено многоцентровое рандомизированное открытое клиническое исследование. Исследование состояло из двух частей: фазы 1b для определения дозы и фазы 2. Фаза 1b включала 11 пациентов, которые получали комбинацию 18 мг препарата Ленвакаст плюс 5 мг эверолимуса. Фаза 2 включала в общей сложности 153 пациента с неоперабельным прогрессирующим или метастатическим ПКР после одной предшествующей линии таргетной терапии ингибиторами рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF).

Основным показателем эффективности была ВБП, оцениваемая исследователем согласно RECIST 1.1., а также вторичные показатели — ОВ и ЧОО по оценке исследователя в группе, получавшей комбинацию ленватиниба с эверолимусом, по сравнению с монотерапией эверолимусом, а также группа монотерапии ленватинибом сравнивалась с монотерапией эверолимусом.

Статистически значимое увеличение ВБП было продемонстрировано у пациентов, получавших лечение препаратом Ленвакаст в комбинации с эверолимусом по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию эверолимусом.

Также было продемонстрировано статистически значимое увеличение ЧОО в группе комбинированного лечения по сравнению с группой монотерапии эверолимусом.

Статистически значимой разницы в ОВ в группе комбинированного лечения по сравнению с группой монотерапии эверолимусом не выявлено. Однако данное исследование не имело достаточной статистической мощности, чтобы продемонстрировать улучшение ОВ.

Гепатоцеллюлярный рак (ГЦР). Было проведено многоцентровое открытое клиническое исследование с участием 954 пациентов с неоперабельным ГЦР, которые были рандомизированы в группы терапии ленватинибом или сорафенибом. Пациенты должны были иметь гистологически или цитологически подтвержденный диагноз неоперабельного ГЦР или клинически подтвержденный диагноз ГЦР в соответствии с критериями Американской ассоциации по изучению заболеваний печени, включая цирроз любой этиологии или хронический гепатит В или С. Пациенты могли иметь заболевание стадии B или C согласно Барселонской классификации рака печени (Barcelona Clinic Liver Cancer-BCLC) и нарушение функции печени не выше категории A по шкале Чайлд-Пью (оценка 5–6).

Пациенты имели по крайней мере 1 измеримый таргетный очаг в печени или вне печени, согласно mRECIST и соответствующую установленным параметрам оценку функции печени, костного мозга, почек, поджелудочной железы и свертывания крови.

Препарат Ленвакаст продемонстрировал не меньшую эффективность по сравнению с сорафенибом по показателю ОВ. На основании оценки исследователя в соответствии с mRECIST, терапия препаратом Ленвакаст привела к статистически и клинически значимому улучшению вторичных конечных показателей эффективности — ВБП и ЧОО — по сравнению с сорафенибом. Лечение леватинибом значительно продлило время до прогрессирования по сравнению с сорафенибом.

Рак эндометрия (РЭ). Эффективность препарата Ленвакаст в комбинации с пембролизумабом была изучена в несравнительном многоцентровом открытом многокогортном исследовании с участием 108 пациентов с метастатическим раком эндометрия, которые получали комбинацию ленватиниба и пембролизумаба после по крайней мере одной предшествующей линии системной терапии, полученной в любом режиме. Пациенты с активным аутоиммунным заболеванием или состоянием, которое требовало иммуносупрессии, не были включены в исследование.

Основными показателями эффективности были ЧОО и длительность ответа (ДО) по независимой экспертизе результатов визуализационных исследований с использованием критериев RECIST 1.1.

Фармакокинетика

Всасывание

Ленватиниб быстро всасывается после перорального приема: время достижения максимальной концентрации (T_max) составляет примерно 1–4 ч после приема. Прием пищи не оказывает влияние на степень всасывания, но замедляет скорость этого процесса. При приеме препарата с пищей здоровыми добровольцами достижение максимальной концентрации (C_max) препарата в плазме крови замедлялось на 2 ч.

Наблюдалась высокая степень индивидуальной вариабельности средней экспозиции в равновесной концентрации: с 6-кратным разбросом в монотерапии в дозе 24 мг и 7-кратным — при применении дозы 18 мг в сочетании с 5 мг эверолимуса. У пациентов с ГЦР отмечалась 6- и 5-кратная индивидуальная вариабельность средней экспозиции в равновесной концентрации при применении в монотерапии в дозах 8 и 12 мг соответственно.

Абсолютная биодоступность ленватиниба в организме человека не определена, однако данные исследования баланса масс позволяют предположить, что она составляет около 85%. Ленватиниб показал хорошую биодоступность при пероральном приеме у собак (70,4%) и обезьян (78,4%).

Распределение

В условиях in vitro ленватиниб продемонстрировал высокую степень связывания с белками плазмы крови человека, которая варьировала от 98 до 99% (0,3–30 мкг/мл мезилата). Препарат связывался преимущественно с альбумином и в незначительной степени — с альфа₁-кислым гликопротеином и гамма-глобулином.

Соотношение концентрации ленватиниба in vitro в цельной крови и в плазме варьировало от 0,589 до 0,608 (0,1–10 мкг/мл мезилата).

Исследования in vitro показали, что ленватиниб является субстратом P-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и не является субстратом белков-переносчиков органических анионов и катионов (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2-K) или белка-переносчика солей желчных кислот (BSEP).

Метаболизм

Изофермент CYP3A4 является преобладающей (>80%) изоформой цитохрома Р450, участвующей в P450-опосредованном метаболизме ленватиниба in vitro. In vivo индукторы и ингибиторы изофермента CYP3A4 оказывали минимальное воздействие на экспозицию ленватиниба (см. «Взаимодействие»).

Пациентам следует избегать приема сильных индукторов CYP3A4 и проявлять осторожность, принимая слабые или умеренные ингибиторы или индукторы CYP3A4, при использовании эверолимуса (см. инструкцию по медицинскому применению эверолимуса) в комбинации с препаратом Ленвакаст.

В микросомах клеток печени человека была обнаружена деметилированная форма ленватиниба (М2), которая представляет собой основной метаболит препарата. Метаболиты М2’ и М3’ (обнаруженные в каловых массах человека) образуются из М2 и ленватиниба соответственно при участии альдегидоксидазы.

По данным радиохроматографического исследования образцов плазмы крови, собранных за период до 24 ч после приема ленватиниба, неизмененный ленватиниб генерировал 97% радиоактивности, тогда как метаболит М2 — лишь 2,5%. Анализ площади под кривой «концентрация-время» (AUC_0-inf) показал, что радиоактивность ленватиниба составляла 60 и 64% от общей радиоактивности плазмы и цельной крови соответственно.

Исследования баланса массы и экскреции ленватиниба показали, что препарат подвергается активному метаболизму в организме человека. Основные установленные пути метаболизма препарата у человека включают окисление, опосредуемое альдегидоксидазой, деметилирование при участии изофермента CYP3A4, конъюгацию с глутатионом с удалением о-арильной группы (хлорфенильного остатка) и комбинации этих механизмов с дальнейшей биотрансформацией (включая глюкуронирование, гидролиз глутатионовой группы, разрушение цистеинового остатка, а также внутримолекулярную перегруппировку конъюгатов цистеинилглицина и цистеина с последующей димеризацией). Данные пути метаболизма in vivo согласуются с результатами исследований in vitro с использованием биоматериалов человека.

Выведение

После достижения C_max концентрация ленватиниба в плазме крови снижается биэкспоненциально. T_1/2 ленватиниба в фазе элиминации составляет примерно 28 ч.

После введения 6 пациентам с сóлидными опухолями радиоактивно -меченного ленватиниба, приблизительно 2/3 от введенной дозы выводилось через кишечник и 1/4 — через почки. Преобладающим метаболитом в экскретах являлся метаболит М2 (около 5% дозы), вторым по значимости являлся ленватиниб (около 2,5% дозы).

Линейность/нелинейность

Пропорциональность показателей системной экспозиции дозе препарата и накопление препарата в организме. У пациентов с сóлидными опухолями, получавших однократные и многократные дозы ленватиниба 1 раз в сутки, показатели системной экспозиции препарата (C_max и AUC) возрастали прямо пропорционально повышению его дозы от 3,2 до 32 мг/сут.

Ленватиниб продемонстрировал минимальную способность к накоплению в организме в равновесном состоянии. В указанном диапазоне доз медиана индекса накопления (R_ac) варьировала от 0,96 (20 мг) до 1,54 (6,4 мг). У пациентов с ГЦР с высоким баллом по шкале Чайлд-Пью (7–8), получавших ленватиниб в дозе 8 мг, медиана индекса накопления составила 1,49.

Отдельные группы пациентов

Печеночная недостаточность. Фармакокинетика ленватиниба изучалась у 6 пациентов с легкой и средней степенью тяжести печеночной недостаточностью (класс А и В по шкале Чайлд-Пью соответственно), которые получали препарат в однократных дозах по 10 мг. У 6 пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) препарат применялся в дозе 5 мг. Контрольная группа включала 8 здоровых добровольцев со сходными демографическими показателями, которые получали ленватиниб в дозе 10 мг.

Уровень экспозиции ленватиниба, который оценивался при использовании скорректированных по дозе показателей AUC_0–t и AUC_0–inf у пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью печеночной недостаточности составлял приблизительно 119, 107 и 180% (соответственно) от уровня системной экспозиции препарата у пациентов с нормальной функцией печени. Было установлено, что связывание с белками плазмы у пациентов с печеночной недостаточностью и здоровых добровольцев было сходным, зависимости от концентрации не наблюдалось (см. «Способ применения и дозы»).

Данных по пациентам с ГЦР и средней степенью печеночной недостаточности (класс В по шкале Чайлд-Пью, 3 пациента, получавших препарат Ленвакаст в основном исследовании) недостаточно. Данные по пациентам с ГЦР и тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд-Пью) отсутствуют. Ленватиниб в основном выводится печенью, и экспозиция в этих группах пациентов может быть увеличена.

Медиана T_1/2 препарата имела сопоставимые значения у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточности, варьируя от 26  до 31 ч, и была аналогичной у здоровых добровольцев. Часть дозы ленватиниба, выведенной почками, была низкой во всех когортах пациентов (менее 2,16%).

Почечная недостаточность. Фармакокинетика ленватиниба изучалась у 6 пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности, которые получали препарат в однократных дозах по 24 мг. Группа сравнения включала 8 здоровых добровольцев со сходными демографическими показателями. Исследования ленватиниба у пациентов с хроническими заболеваниями почек в терминальной стадии не проводились.

Уровень экспозиции ленватиниба, который оценивался по показателю AUC_0–inf, у пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности составлял 101, 90 и 122% (соответственно) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Было установлено, что связывание с белками плазмы у пациентов с почечной недостаточностью и здоровых добровольцев было сходным, зависимости от концентрации не наблюдалось (см. «Способ применения и дозы»).

Влияние возраста, пола, массы тела и расовой принадлежности. На основе популяционного фармакокинетического анализа у пациентов, получавших препарат Ленвакаст в дозах до 24 мг один раз в сутки, в т.ч. пациентов с ГЦР с массой тела <60 и ≥60 кг, получавших 8 и 12 мг соответственно, выявлен статистически значимый эффект массы тела.

Финальная фармакокинетическая модель для ленватиниба включала влияние массы тела в качестве аллометрической постоянной как на параметры клиренса (CL/F), так и на параметры объема, где эти параметры увеличивались с увеличением массы тела. Снижение CL/F у пациентов с низкой массой тела приводило к увеличению экспозиции ленватиниба (AUC) , в результате чего пациенты с массой тела менее 60 кг получали экспозицию на 35% выше, чем у пациентов с массой тела 60 кг и более при получении той же дозы. Основываясь на индивидуальной AUC для ленватиниба в равновесном состоянии для пациентов с ГЦР, медиана и диапазон AUC сравнимы в группе с начальной дозой 8 мг — для массы тела менее 60 кг и 12 мг — для массы тела 60 кг и более, что подтверждает выбранные начальные дозы 8 и 12 мг для массы тела менее 60 кг и 60 кг и более соответственно у пациентов с ГЦР.

После учета массы тела, ни возраст, ни пол, ни расовая принадлежность не оказывали влияния на фармакокинетику ленватиниба.

Дети. Исследования ленватиниба у детей не проводились.

Геномная оценка фармакокинетических параметров ленватиниба. Из-за активного метаболизма ленватиниба влияние отдельных фенотипов ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, на клиренс ленватиниба было изучено с использованием данных, полученных на платформе генотипирования микроматрицы ферментов и транспортеров лекарственного средства Affymetrix (DMET Plus). Ни один из фенотипов для CYP3A5, CYP1A2, CYP2A6 или CYP2C19 не оказал значительного влияния на клиренс ленватиниба.

Показания препарата Ленвакаст

• терапия пациентов с прогрессирующим местно распространенным или метастатическим дифференцированным (папиллярным, фолликулярным, из клеток Гюртле) раком щитовидной железы, рефрактерным к терапии радиоактивным йодом;
• для монотерапии взрослых пациентов с прогрессирующим или неоперабельным гепатоцеллюлярным раком, ранее не получавших системной терапии;
• в комбинации с эверолимусом для терапии пациентов с распространенным почечноклеточным раком, после одного предшествующего курса таргетной терапии ингибиторами рецепторов фактора роста эндотелия сосудов;
• в комбинации с пембролизумабом для терапии пациентов с распространенным раком эндометрия (в случае отсутствия высокой микросателлитной нестабильности (MSI-H) или нарушений системы репарации ДНК (dMMR) с прогрессированием заболевания после предшествующей системной терапии, которым не показано хирургическое лечение или лучевая терапия.

Противопоказания

• гиперчувствительность к действующему веществу или другим компонентам препарата;
• хронические заболевания почек в терминальной стадии (данные по эффективности и безопасности для данной категории пациентов отсутствуют);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (данные по эффективности и безопасности для данной категории пациентов отсутствуют).

Применение при беременности и кормлении грудью

Влияние на фертильность. Влияние ленватиниба на фертильность человека не изучено. Однако введение препарата крысам, собакам и обезьянам сопровождалось токсическим воздействием на яички и яичники. Специальных исследований оценки влияния на фертильность животных не проводилось. Однако при исследовании токсичности при многократном введении у животных наблюдались изменения в яичках и яичниках при экспозициях от 11 до 15 раз (крысы) или от 0,6 до 7 раз (обезьяны) от ожидаемого клинического воздействия (на основе AUC) при максимально переносимой дозе для человека. Эти изменения были обратимы в конце 4-недельного периода восстановления.

Женщины детородного возраста. Женщинам детородного возраста следует предохраняться от наступления беременности, используя эффективные методы контрацепции во время терапии препаратом Ленвакаст и на протяжении по меньшей мере одного месяца после завершения лечения. На настоящий момент неизвестно, снижает ли препарат Ленвакаст эффективность гормональной контрацепции, поэтому рекомендуется дополнительно использовать барьерные методы контрацепции.

Применение при беременности. Данных о применении препарата Ленвакаст у беременных женщин нет. Ленватиниб оказывал эмбриотоксический и тератогенный эффект при введении крысам и кроликам во время органогенеза при экспозициях ниже клинической (в зависимости от площади поверхности тела) в максимальной рекомендуемой дозе для женщин. Аномалии развития плода включали париетальный отек, криптофтальмию, аномальный хвост (крысы), ретроэзофагеальную подключичную артерию, сращивание ребер и позвоночные аномалии (кролики). Эти эмбриофетальные отклонения, вероятно, связаны с фармакологической активностью ленватиниба как антиангиогенного агента. Ленватиниб не следует применять во время беременности.

Применение в период грудного вскармливания. Неизвестно, выделяется ли ленватиниб с грудным молоком человека. Ленватиниб и его метаболиты экскретируются с грудным молоком крыс, а новорожденные крысы были более чувствительны к токсичности ленватиниба по сравнению со взрослыми (см. «Особые предупреждения»). Из-за возможных неблагоприятных эффектов для младенца ленватиниб не следует применять при грудном вскармливании.

Побочные действия

Сводная информация по безопасности (ДРЩЖ, ПКР, ГЦР и РЭ)

Профиль безопасности ленватиниба основан на данных, полученных у 452 пациентов с ДРЩЖ, 496 пациентов с ГЦР при приеме в монотерапии, а также 62 пациентов с ПКР — в комбинации с эверолимусом и 94 пациентов с РЭ — в комбинации с пембролизумабом (см. «Фармакодинамика»).

ДРЩЖ и ПКР. Наиболее часто встречавшиеся нежелательные реакции у пациентов с ДРЩЖ и ПКР (≥30% случаев) включали диарею (80,6%) артериальную гипертензию (70,1%)*, утомляемость (59,7%), снижение аппетита (53,7%), снижение массы тела (52,6%)*, рвоту (48,4%), тошноту (45,2%), протеинурию (38,9%)*, стоматит (36,9%)*, головную боль (35,8%)*, дисфонию (35,6%)*, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (ЛПЭ) (34,1%)*, периферический отек (33,9%) и гиперхолестеринемию (30,6%). Артериальная гипертензия и протеинурия в большинстве случаев развивалась в начале лечения ленватинибом (см. Меры предосторожности при применении; частоты, отмеченные *, относятся к популяции пациентов с ДРЩЖ). Наиболее важными серьезными нежелательными реакциями были нарушения функции почек и почечная недостаточность (11,3%), тромбоэмболии артерий (3,9%)*, сердечная недостаточность (1,6%), внутримозговое кровоизлияние (1,6%), кровотечение во внутричерепной опухоли (0,7%)*, PRES/RPLS (0,2%)*, и печеночная недостаточность (0,2%)* (частоты, отмеченные *, относятся к популяции пациентов с ДРЩЖ).

Среди 452 пациентов с радиойодрефрактерным ДРЩЖ, нежелательные реакции приводили к снижению дозы ленватиниба в 63,1% случаев и полной отмене препарата — в 19,5% случаев. Наиболее частыми нежелательными реакциями, которые являлись причиной снижения дозы препарата (у 5% пациентов и более), являлись артериальная гипертензия, протеинурия, диарея, утомляемость, синдром ЛПЭ, уменьшение массы тела и снижение аппетита. Наиболее частые нежелательные реакции, которые приводили к отмене ленватиниба, включали протеинурию, астению, артериальную гипертензию, острое нарушение мозгового кровообращения, диарею и тромбоэмболию легочной артерии. В исследовании ПКР нежелательные реакции приводили к снижению доз препаратов в 67,7% случаев и полной их отмене — в 18 (29,0%) случаев. Наиболее частыми нежелательными реакциями, которые приводили к снижению доз (у 5% пациентов и более) в группе ленватиниб + эверолимус, являлись диарея (21,0%), тромбоцитопения (6,5%) и рвота (6,5%).

ГЦР. Наиболее часто встречавшиеся нежелательные реакции (≥30% случаев) включали артериальную гипертензию (44,0%), диарею (38,1%), снижение аппетита (34,9%), утомляемость (30,6%) и снижение массы тела (30,4%). Наиболее важными серьезными нежелательными реакциями были печеночная недостаточность (2,8%), печеночная энцефалопатия (4,6%), кровотечение из варикозных вен пищевода (1,4%), внутримозговое кровоизлияние (0,6%), тромбоэмболии артерий (2,0%), включая инфаркт миокарда (0,8%), церебральный инфаркт (0,4%), острое нарушение мозгового кровообращения (0,4%) и случаи нарушения функции почек и почечная недостаточность (1,4%). У пациентов с ГЦР наблюдалась более высокая частота снижения количества нейтрофилов (8,7% при лечении ленватинибом), чем при других типах опухолей (1,4%), что не было связано с инфекцией, сепсисом или бактериальным перитонитом.

Среди 496 пациентов с ГЦР нежелательные реакции приводили к снижению дозы ленватиниба в 62,3% случаев и полной его отмене — в 20,2% случаев. Наиболее частыми нежелательными реакциями, которые являлись причиной снижения дозы (у 5% пациентов и более), были снижение аппетита, диарея, протеинурия, артериальная гипертензия, утомляемость, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (ЛПЭ) и снижение количества тромбоцитов. Наиболее частыми нежелательными реакциями, приводившими к отмене ленватиниба, являлись печеночная энцефалопатия, утомляемость, повышение уровня билирубина в крови, протеинурия и печеночная недостаточность.

РЭ. Наиболее часто встречавшиеся нежелательные реакции (≥40% случаев) включали артериальную гипертензию (63,8%), диарею (62,8%), утомляемость (54,3%), снижение аппетита (51,1%), гипотиреоз (48,9%) и тошноту (47,9%). Наиболее частыми серьезными нежелательными реакциями были артериальная гипертензия (7,4%) и боль в животе (5,3%). Среди 94 пациентов с РЭ нежелательные реакции приводили к модификации (снижению или временной приостановке) дозы препарата Ленвакаст в 88,3% случаев и к полной отмене — в 22,3% случаев. Наиболее частыми нежелательными реакциями, которые являлись причиной модификации дозы (у 5% пациентов и более), были артериальная гипертензия, утомляемость, диарея, тошнота, рвота, синдром ЛПЭ снижение аппетита, стоматит, астения, артралгия, снижение массы тела, повышение активности липазы, головная боль и протеинурия. Единственной нежелательной реакцией, приводившей к отмене ленватиниба у более чем 1 пациента, являлся панкреатит.

Список нежелательных реакций в исследованиях ДРЩЖ, ПКР, ГЦР и РЭ. В клинических исследованиях у пациентов с ДРЩЖ, ПКР, ГЦР и РЭ были выявлены схожие нежелательные реакции. При терапии комбинацией с эверолимусом чаще встречались следующие нежелательные реакции в сравнении с монотерапией ленватинибом: гипотиреоз (включая повышение уровня ТТГ в крови), гиперхолестеринемия и тяжелая диарея. При терапии комбинацией с пембролизумабом чаще встречались следующие нежелательные реакции в сравнении с монотерапией ленватинибом: гипотиреоз, инфекции мочевыводящих путей, гипомагниемия и повышение активности липазы.

В таблице 4 приведены побочные реакции, выявленные в ходе клинических исследований у пациентов, получавших монотерапию ленватинибом (ДРЩЖ и ГЦР), и у пациентов, получавших комбинацию ленватиниба с эверолимусом (ПКР) или пембролизумабом (РЭ).

Нежелательные реакции, имеющие место при применении ленватиниба, эверолимуса или пембролизумаба в монотерапии, могут возникать во время лечения этими лекарственными препаратами в комбинации, даже если о них не сообщалось в клинических исследованиях с комбинированной терапией.

Частота возникновения определялась как очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 <1/10) и нечасто (≥1/1000 <1/100); частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

В пределах каждой категории частоты нежелательные реакции представлены в порядке снижения степени тяжести.

Таблица 4

Нежелательные реакции, выявленные в ходе клинических исследований ДРЩЖ, ПКР, ГЦР и РЭ

Класс систем и органов (согласно классификации MedDRA1)	Монотерапия/комбинация с эверолимусом	Комбинация с пембролизумабом
Инфекционные и паразитарные заболевания
Очень часто	Инфекция мочевыводящих путей	Инфекция мочевыводящих путей
Нечасто	Перианальный абсцесс
Со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто	Тромбоцитопенияа Лейкопенияа Нейтропенияа
Часто	Лимфопенияа	Тромбоцитопенияа Лейкопенияа Нейтропенияа Лимфопенияа
Нечасто	Инфаркт селезенки
Со стороны эндокринной системы
Очень часто	Гипотиреоз2 Повышение уровня ТТГ в крови3,5	Гипотиреоз2
Часто		Повышение уровня ТТГ в крови3,5
Со стороны обмена веществ и питания
Очень часто	Гипокальциемия5 Гиперхолестеринемияb,2 Гипокалиемия Снижение аппетита Снижение массы тела	Гипокалиемия Обезвоживание Гипомагниемия2 Снижение аппетита Снижение массы тела
Часто	Обезвоживание Гипомагниемия2	Гипокальциемия5 Гиперхолестеринемияb
Нарушения психики
Очень часто	Бессонница
Часто		Бессонница
Со стороны нервной системы
Очень часто	Головокружение Головная боль Дисгевзия	Головокружение Головная боль
Часто	Острое нарушение мозгового кровообращения	Синдром обратимой задней энцефалопатии Транзиторная ишемическая атака Дисгевзия
Нечасто	Синдром обратимой задней энцефалопатии Монопарез Транзиторная ишемическая атака
Со стороны сердца
Часто	Инфаркт миокарда (включая острый инфаркт миокарда)c,4 Сердечная недостаточность Удлинение интервала QT на ЭКГ Снижение фракции выброса	Сердечная недостаточность Удлинение интервала QT на ЭКГ Снижение фракции выброса
Со стороны сосудов
Очень часто	Кровотечениеd,4,5 Артериальная гипертензияс,5 Артериальная гипотензия	Кровотечениеd,4,5 Артериальная гипертензияс,5
Часто		Артериальная гипотензия
Нечасто	Расслоение аорты3
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Очень часто	Дисфония	Дисфония
Часто	Тромбоэмболия легочной артерии4	Тромбоэмболия легочной артерии4 Пневмоторакс
Нечасто	Пневмоторакс
Со стороны ЖКТ
Очень часто	Диарея2,4 Боль в животеf Рвота Тошнота Воспаление полости ртаg Боль в полости ртаh Запор Диспепсия Сухость слизистой оболочки полости рта	Диарея4 Боль в животеf Рвота Тошнота Воспаление полости ртаg Боль в полости ртаh Запор Сухость слизистой оболочки полости рта
Часто	Фистула прямой кишки Метеоризм повышение активности липазы Повышение активности амилазы	Панкреатитi Диспепсия Метеоризм Повышение активности липазы2 Повышение активности амилазы
Нечасто	Панкреатитi
Со стороны печени и желчевыводящих путей
Очень часто	ГипоальбуминемияJ,5 Повышение активности аспартатаминотрансферазы4 Повышение активности аланинаминотрансферазы4 Повышение концентрации билирубина в кровиJ,4
Часто	Печеночная недостаточностьk,4,5 Печеночная энцефалопатия5 Повышение активности щелочной фосфатазы Нарушение функции печени Повышение активности гамма- глутамилтрансферазы Холецистит	ГипоальбуминемияJ,5 Повышение активности аспартатаминотрансферазы5 Повышение активности аланинаминотрансферазы Повышение концентрации билирубина в кровиJ5 Повышение активности щелочной фосфатазы
Нечасто	Повреждение клеток печени/гепатитm
Со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто	Синдром ЛПЭ Ладонная эритема Сыпьp Алопеция	Синдром ЛПЭ Сыпьp
Часто	Гиперкератоз	Алопеция
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
Очень часто	Боль в спине Артралгия Миалгия Боль в конечностях Костно-мышечная боль	Боль в спине Артралгия Миалгия Костно-мышечная боль
Часто		Боль в конечностях
Со стороны почек и мочевыводящих путей
Очень часто	Протеинурия5	Протеинурия5
Часто	Эпизоды почечной недостаточностиn,4,5 Нарушение функции почек5 Повышение концентрации креатинина в крови Повышение концентрации мочевины в крови	Эпизоды почечной недостаточностиn,4,5 Повышение концентрации креатинина в крови
Нечасто	Нефротический синдром
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Очень часто	Утомляемость Астения Периферический отек	Утомляемость Астения Периферический отек
Часто	Чувство дискомфорта	Негастроинтестинальная фистулаo Нарушение заживления ран3 Чувство дискомфорта
Нечасто	Нарушение за Форма выпуска и состав Фармакодинамика Фармакокинетика Показания препарата Ленвакаст Противопоказания Применение при беременности и кормлении грудью Побочные действия Источники Официальная инструкция от производителя Государственный реестр лекарственных средств Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX) Проверено специалистом Юдина Надежда Юрьевна фармацевт, стаж 3 года Доставка по городам: г. Москва, ул. Большая Очаковская 47 А стр. 1, БЦ Очаково Заказывайте по телефону: +7 (495) 215-23-90 или оформляйте заказ через наш сайт. Доставим в ближайшую аптеку или курьером: Примерная дата доставки 21.05.2024. Стоимость доставки курьером — БЕСПЛАТНО Более детально про условия доставки Загрузка карты... Краткий, обзорный ролик о препарате Ленвакаст Индийский препарат с активным веществом Lenvatinib 4 mg и 10 mg (Ленватиниб 4 мг и 10 мг). Добавьте отзыв об этом препарате: Ваше имя: Ваш e-mail: (не будет опубликован) Ваш телефон: (не обязательно) Ваш отзыв: Проверочный код: Я даю согласие на обработку Персональных данных Отправить Недавно просмотренные Амлесса таб. 8мг/10мг №30 В наличии Цена 2 690 руб 15% Купить Ледермикс паста стоматологическая туба 5г В наличии Цена 9 900 руб 2% Купить Медрол ЕВРОПА таблетки 16 мг №50 В наличии Цена 2 660 руб 11% Купить Фиасп инсулин Fiasp 100ЕД/мл 3мл Penfill (Флекспен) №5 В наличии Цена 7 960 руб Купить Магнетранс (Magnetrans) 375мг гран./пак. №50 В наличии Цена 4 170 руб 5% Купить Тенофовир + Ламивудин + Эфавиренз (Telura/Tenolam E) 300мг/300мг/600мг таб. №30 В наличии Цена 4 980 руб 8% Купить Дилатренд таб. 12,5мг №30 В наличии Цена 1 660 руб Купить На Вашем устройстве мы рекомендуем использовать мобильную версию сайта Открыть мобильную версию Нет, меня всё устраивает Ваша заявка успешно оформлена! Мы свяжемся с Вами в рабочее время с 07:00 до 23:00 по МСК (ПН-ПТ), с 07:00 до 23:00 по МСК (СБ-ВС). :( Извините, произошла ошибка. Пожалуйста, свяжитесь с нами! Ваша корзина пустая Добавьте товар в Корзину перед тем как сделать заказ! В корзине 0 товаров. На сумму 0 руб