Кинерет (Анакинра) р-р для инъекций 100 мг №7

Форма выпуска

Раствор для инъекций, 7 шприцов в упаковке.

Состав

Каждый градуированный предварительно заполненный шприц содержит 100 мг анакинры * на 0,67 мл (150 мг / мл).

 * Человеческий антагонист рецептора интерлейкина-1 (r-metHuIL-1ra), продуцируемый в клетках Escherichia coli по технологии рекомбинантной ДНК.

Вспомогательные компоненты: лимонная кислота, безводная; хлорид натрия; динатрия эдетат дигидрат; полисорбат 80; едкий натр; вода для инъекций.

Фармакологическое действие

Механизм действия

Анакинра нейтрализует биологическую активность интерлейкина-1α (IL-1α) и интерлейкина-1β (IL-1β) путем конкурентного ингибирования их связывания с рецептором интерлейкина-1 типа I (IL-1RI).  Интерлейкин-1 (IL-1) является центральным провоспалительным цитокином, опосредующим многие клеточные реакции, в том числе важные при синовиальном воспалении.

Фармакодинамика

IL-1 обнаружен в плазме и синовиальной жидкости пациентов с ревматоидным артритом, и была обнаружена корреляция между концентрациями IL-1 в плазме и активностью заболевания.

Анакинра ингибирует ответы, вызываемые IL-1 in vitro, включая индукцию продукции оксида азота и простагландина Е2 и / или коллагеназы синовиальными клетками, фибробластами и хондроцитами.

Спонтанные мутации в гене CIAS1 / NLRP3 были выявлены у большинства пациентов с CAPS.  CIAS1 / NLRP3 кодирует криопирин, компонент воспаления.  Активированное воспаление приводит к протеолитическому созреванию и секреции IL-1, который обладает широким спектром эффектов, включая системное воспаление.  Необработанные пациенты с CAPS характеризуются повышенным уровнем СРБ, SAA и IL-6 относительно нормальных уровней в сыворотке.  Введение Kineret приводит к уменьшению количества реагентов острой фазы, и наблюдается снижение уровня экспрессии IL-6.  Снижение уровня белка в острой фазе отмечается в течение первых недель лечения.

Болезнь Стилла, в дополнение к различным степеням артрита, характеризуется системными воспалительными особенностями, такими как резкая лихорадка, кожная сыпь, гепатоспленомегалия, серозит и повышенные реактивы острой фазы, обусловленные активностью IL-1.  Системно известно, что IL-1 вызывает реакцию гипоталамуса и способствует гипералгезии.  Роль IL-1 в патогенезе болезни Стилла была продемонстрирована ex vivo и исследованиями экспрессии генов.

Клиническая эффективность и безопасность при CAPS

Безопасность и эффективность Kineret были продемонстрированы у пациентов с CAPS с различной степенью тяжести заболевания.  В клиническом исследовании, включавшем 43 взрослых и педиатрических пациентов (36 пациентов в возрасте от 8 месяцев до <18 лет) с тяжелой формой CAPS (NOMID / CINCA и MWS), клинический ответ на анакинру был замечен в течение 10 дней после начала лечения у всех пациентов и  был поддержан в течение 5 лет с продолжением администрации Kineret.

Лечение Kineret значительно уменьшает проявления CAPS, в том числе снижение часто встречающихся симптомов, таких как лихорадка, сыпь, боль в суставах, головная боль, усталость и покраснение глаз.  Быстрое и устойчивое снижение уровня воспалительных биомаркеров;  сывороточный амилоид A (SAA), C-реактивный белок (CRP) и скорость оседания эритроцитов (ESR), а также нормализация воспалительных гематологических изменений.  При тяжелой форме CAPS длительное лечение улучшает системные проявления воспалительных органов глаза, внутреннего уха и ЦНС.  Во время лечения анакинрой острота слуха и зрения не ухудшилась.

Клиническая эффективность и безопасность при болезни Стилла

Безопасность и эффективность были продемонстрированы в опубликованном рандомизированном контролируемом исследовании на 24 пациентах с SJIA, получавших Кинерет на срок до 1 года.  После 1-месячной слепой фазы 8 из 12 пациентов в группе, получавшей Kineret, были идентифицированы как модифицированные респондеры ACRpedi30 по сравнению с 1 из 12 в группе плацебо.  В то же время, 7 из 12 в группе, получавшей Kineret, были классифицированы как ACRpedi50, а 5 из 12 - как респондеры ACRpedi70 по сравнению с ни одним в группе плацебо.  16 пациентов завершили последующую открытую фазу и из 7 респондентов на 12-м месяце 6 прекратили лечение глюкокортикоидами, а 5 из них имели неактивное заболевание.

Дополнительные опубликованные данные по болезни Стилла указывают на то, что Кинерет вызывает быстрое разрешение системных признаков, таких как лихорадка, сыпь и повышение уровня острой фазы реагентов.  Дозы глюкокортикоидов во многих случаях могут быть уменьшены после начала терапии Кинеретом.

Фармакокинетика

Абсолютная биодоступность анакинры после подкожной болюсной инъекции 70 мг у здоровых людей (n = 11) составляет 95%.  Процесс абсорбции является фактором, ограничивающим скорость исчезновения анакинры из плазмы после подкожной инъекции.  У субъектов с РА максимальные концентрации анакинры в плазме крови наблюдались через 3–7 часов после подкожного введения анакинры в клинически значимых дозах (от 1 до 2 мг / кг; n = 18).  Концентрация в плазме снижалась без видимой фазы распределения, а конечное время полужизни составляло от 4 до 6 часов.  У пациентов с РА не наблюдалось неожиданного накопления анакинры после ежедневных подкожных доз в течение 24 недель.  Средние (SD) оценки клиренса (CL / F) и объема распределения (Vd / F) с помощью популяционного анализа данных двух исследований ФК у 35 пациентов с РА составили 105 (27) мл / мин и 18,5 (11) л соответственно. Данные человека и животных показали, что почка является основным органом, ответственным за устранение анакинры.  Клиренс анакинры у пациентов с РА увеличивается с увеличением клиренса креатинина.

Влияние демографических ковариат на фармакокинетику анакинры изучали с использованием популяционного фармакокинетического анализа, охватывающего 341 пациента, получающих ежедневные подкожные инъекции анакинры в дозах 30, 75 и 150 мг в течение до 24 недель.  Расчетный клиренс анакинры увеличивался с увеличением клиренса креатинина и массы тела.  Популяционный фармакокинетический анализ показал, что среднее значение клиренса в плазме после подкожного болюсного введения было приблизительно на 14% выше у мужчин, чем у женщин, и приблизительно на 10% выше у субъектов <65 лет, чем у субъектов ≥ 65 лет.  Однако после корректировки клиренса креатинина и массы тела пол и возраст не были значимыми факторами для среднего клиренса плазмы.  Коррекция дозы не требуется в зависимости от возраста или пола.

В целом фармакокинетика у пациентов с CAPS сходна с таковой у пациентов с РА.  У пациентов с CAPS была отмечена приблизительная линейность дозы с небольшой тенденцией к более высокому, чем пропорциональное увеличение.  Фармакокинетические данные у детей в возрасте до 4 лет отсутствуют, но клинический опыт доступен с 8-месячного возраста, и при запуске в рекомендуемой суточной дозе 1-2 мг / кг проблем безопасности не выявлено.  Фармакокинетические данные отсутствуют у пожилых пациентов с CAPS.  Распределение в спинномозговой жидкости было продемонстрировано.

Средняя нормализованная по дозе концентрация анакинры у пациентов с SJIA в течение 28 недель была сопоставима с той, которая наблюдалась у пациентов с РА. 

Печеночная недостаточность

Было проведено исследование, включающее 12 пациентов с нарушениями функции печени (класс В по Чайлд-Пью), которым вводили одну дозу 1 мг / кг внутривенно.  Фармакокинетические параметры существенно не отличались от здоровых добровольцев, за исключением снижения клиренса приблизительно на 30% по сравнению с данными исследования со здоровыми добровольцами.  Соответствующее снижение клиренса креатинина наблюдалось в популяции печеночной недостаточности.  Соответственно, снижение клиренса, скорее всего, объясняется снижением почечной функции в этой популяции.  Эти данные подтверждают, что для пациентов с нарушениями функции печени по шкале Чайлд-Пью не требуется коррекция дозы. 

Почечная недостаточность

Средний плазменный клиренс Кинерета у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени (клиренс креатинина 50-80 мл / мин) и умеренной (клиренс креатинина 30-49 мл / мин) снизился на 16% и 50% соответственно.  При тяжелой почечной недостаточности и терминальной стадии почечной недостаточности (клиренс креатинина <30 мл / мин) средний клиренс в плазме снизился на 70% и 75% соответственно.  Менее 2,5% от введенной дозы Кинерета было удалено гемодиализом или постоянным амбулаторным перитонеальным диализом.  Эти данные подтверждают, что для пациентов с легкой почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется (от 50 до 80 мл / мин).

Показания к применению

• Ревматоидный артрит (РА)

Кинерет показан взрослым для лечения признаков и симптомов РА в сочетании с метотрексатом с неадекватным ответом на один только метотрексат.

• Криопирин-ассоциированные периодические синдромы (CAPS)

Кинерет показан взрослым, подросткам, детям и младенцам в возрасте от 8 месяцев и старше с массой тела 10 кг и выше для лечения CAPS, включая:

 - мультисистемное воспалительное заболевание новорожденных (NOMID) / хронический детский неврологический, кожный, суставной синдром (CINCA)

 - синдром Макла-Уэллса (MWS)

 - Семейный синдром ауто-воспалительного простуды (FCAS)

Кинерет показан взрослым, подросткам, детям и младенцам в возрасте от 8 месяцев и старше с массой тела 10 кг или выше для лечения болезни Стилла, включая системный ювенильный идиопатический артрит (SJIA) и болезнь у взрослых, возникшую в начале жизни (AOSD),  с активными системными признаками активности заболевания от умеренной до высокой или у пациентов с продолжительной активностью заболевания после лечения нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) или глюкокортикоидами.

Кинерет можно назначать в виде монотерапии или в сочетании с другими противовоспалительными и модифицирующими болезнь антиревматическими средствами (DMARD).

Способ применения и дозы

Лечение Kineret должно начинаться и контролироваться врачами-специалистами, имеющими опыт диагностики и лечения RA, CAPS и болезни Стилла соответственно.

Ревматоидный артрит

Взрослые

Рекомендуемая доза Кинерета составляет 100 мг один раз в день подкожной инъекцией.  Дозу следует вводить примерно в одно и то же время каждый день.

CAPS: взрослые, подростки, дети и младенцы в возрасте от 8 месяцев и старше с массой тела 10 кг или выше

Начальная доза

Рекомендуемая начальная доза для всех подтипов CAPS составляет 1-2 мг / кг / день при подкожной инъекции.  Терапевтический ответ в первую очередь отражается в снижении клинических симптомов, таких как лихорадка, сыпь, боль в суставах и головная боль, а также в маркерах воспалительной сыворотки (уровни CRP / SAA) или появлении вспышек.

Поддерживающая доза в легких капсулах (FCAS, легкие MWS)

Пациенты обычно хорошо контролируются путем поддержания рекомендуемой начальной дозы (1-2 мг / кг / день).

Поддерживающая доза при тяжелой CAPS (MWS и NOMID / CINCA)

Увеличение дозы может стать необходимым в течение 1-2 месяцев на основе терапевтического ответа.  Обычная поддерживающая доза при тяжелой CAPS составляет 3-4 мг / кг / день, которую можно довести до максимума 8 мг / кг / день.

В дополнение к оценке клинических симптомов и маркеров воспаления при тяжелой CAPS, после начальных 3 месяцев рекомендуются оценки воспаления ЦНС, включая внутреннее ухо (МРТ или КТ, люмбальная пункция и аудиология) и глаза (офтальмологические оценки).  лечения, а затем каждые 6 месяцев, пока не будут определены эффективные дозы лечения.  Когда пациенты находятся под клиническим контролем, ЦНС и офтальмологический мониторинг могут проводиться ежегодно.

Пожилое население (≥ 65 лет)

Ревматоидный артрит: коррекция дозы не требуется.  Дозировка такяе же, как для взрослых от 18 до 64 лет.

CAPS: данные у пожилых пациентов ограничены.  Ожидается, что никаких корректировок дозы не потребуется.

Болезнь Стилла: данные у пожилых пациентов ограничены.  Ожидается, что корректировка дозы не требуется.

Детская популяция (<18 лет)

Нет данных о детях в возрасте до 8 месяцев.

Ревматоидный артрит: эффективность Кинерета у детей с РА (ЮИА) в возрасте от 0 до 18 лет не установлена.

CAPS: дозировка и прием у детей и младенцев в возрасте от 8 месяцев и старше с массой тела 10 кг и выше такие же, как и у взрослых пациентов с CAPS, в зависимости от массы тела.

Болезнь Стилла: детям с массой тела менее 50 кг дозируют по массе тела при начальной дозе 1-2 мг / кг / сут, пациентам с массой тела 50 кг и более вводят дозу по 100 мг / сут.  У детей с неадекватным ответом доза может быть увеличена до 4 мг / кг / сут.

Печеночная недостаточность

Для пациентов с умеренной печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется (класс B по Чайлд-Пью).  Кинерет следует использовать с осторожностью у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Почечная недостаточность

Для пациентов с легкой почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется (от 60 до 89 мл / мин).  Kineret следует использовать с осторожностью у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (CLcr от 30 до 59 мл / мин).  У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CLcr <30 мл / мин) или терминальной стадией почечной недостаточности, включая диализ, следует назначать назначенную дозу Кинерета через день.

Способ применения

Кинерет вводят подкожно.

Kineret поставляется готовым для использования в градуированном предварительно заполненном шприце.  Градуированный предварительно заполненный шприц позволяет принимать дозы от 20 до 100 мг.  Поскольку минимальная доза составляет 20 мг, шприц не подходит для педиатрических пациентов с массой тела ниже 10 кг.  Предварительно заполненный шприц не следует взбалтывать. 

Чередование места инъекции рекомендуется, чтобы избежать дискомфорта в месте инъекции.  Охлаждение места инъекции, нагревание жидкости для инъекций до комнатной температуры, использование холодных компрессов (до и после инъекции) и использование актуальных глюкокортикоидов и антигистаминных препаратов после инъекции могут смягчать признаки и симптомы реакций в месте инъекции.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из наполнителей.

Лечение Kineret не должно быть начато у пациентов с нейтропенией (АНК <1,5 х 109 / л).

Особые предупреждения и меры предосторожности при использовании

Аллергические реакции

Аллергические реакции, включая анафилактические реакции и ангионевротический отек, были зарегистрированы редко.  Большинство из этих реакций были макулопапулезной или крапивницы.

При возникновении тяжелой аллергической реакции прием Кинерета следует прекратить и начать соответствующее лечение.

Печеночные нарушения

В клинических исследованиях было отмечено временное повышение уровня ферментов печени.  Эти повышения не были связаны с признаками или симптомами гепатоцеллюлярного повреждения, за исключением одного пациента с SJIA, у которого развился серьезный гепатит в связи с цитомегаловирусной инфекцией.

Печеночные нарушения у пациентов с болезнью Стилла преимущественно происходят в течение первого месяца лечения Кинеретом.  Следует рассмотреть плановое тестирование печеночных ферментов в течение первого месяца, особенно если у пациента имеются предрасполагающие факторы или развиваются симптомы, указывающие на дисфункцию печени.

Почечная недостаточность

Кинерет устраняется путем клубочковой фильтрации и последующего канальцевого обмена.  Следовательно, плазменный клиренс Кинерета уменьшается с уменьшением функции почек.

Для пациентов с легкой почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется (от 60 до 89 мл / мин).  Kineret следует использовать с осторожностью у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (CLcr от 30 до 59 мл / мин).  У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CLcr <30 мл / мин) или терминальной стадией почечной недостаточности, включая диализ, следует назначать назначенную дозу Кинерета через день.

Злокачественные образования

Влияние лечения Кинеретом на ранее существовавшие злокачественные новообразования не изучалось.  Поэтому использование Kineret у пациентов с ранее существовавшим злокачественным новообразованием не рекомендуется.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия

Взаимодействия между Kineret и другими лекарственными средствами не были исследованы в формальных исследованиях.  В клинических испытаниях взаимодействия между Kineret и другими лекарственными средствами (включая нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, глюкокортикоиды и DMARDs) не наблюдалось.

Беременность и кормление грудью

Беременность

Существует ограниченное количество данных об использовании Анакинра у беременных женщин.  Исследования на животных не указывают на прямые или косвенные вредные эффекты в отношении репродуктивной токсичности.  В качестве меры предосторожности предпочтительно избегать использования анакинры во время беременности и у женщин с детородным потенциалом, не использующих контрацепцию.

Грудное вскармливание

Неизвестно, из организма ли анакинра / метаболиты в материнском молоке.  Риск для новорожденных / младенцев не может быть исключен.  Грудное вскармливание следует прекратить во время лечения с Kineret.

Побочные реакции

Побочные реакции перечислены по категориям органов и системой частоты MedDRA.  Категории частоты определяются с помощью следующей конвенции: очень распространены (≥ 1/10);  распространены (≥ 1/100 до <1/10);  не частые (≥ 1/1000 до <1/100);  редкие (≥ 1/10 000 до <1/1000);  очень редкие (<1/10 000)  неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).  В рамках каждой группы частот побочные реакции представлены в порядке убывания серьезности.

Передозировка

В ходе клинических исследований токсичности, ограничивающей дозу, передозировка не наблюдалось.

Условия хранения 

При температуре от 2 до 8 С.

Категория отпуска

По рецепту.